2006年1月、デトロイトショーで発表。

日本では5.5L V8ガソリンエンジン搭載の 「GL550」のみが導入されているが、欧州では4.6L V8ガソリンエンジン搭載の GL450」、 3.0L V6ディーゼルエンジン搭載の「GL320 CDI」、4.0L V8ディーゼルエンジン搭載の「GL420 CDI」も設定された。

2010年3月3日にマイナーチェンジを実施。フロントマスクを一新すると共に、LEDドライビングライトを装備。内装でも本革巻ウッドステアリングの素材をナッパレザーに変更。 ダッシュボードやドアトリムにアンビエントライト（間接照明）を採用。安全面ではSRSニーバッグやヘッドライトの照射角をコントロールするインテリジェントライトシステムを追加。

これらにより、日本での価格が1369万円（GL550 4MATIC）となった。

2012年6月に先代であるX164の後継車種として登場した。

X166は現行のMクラス（X164）のプラットフォームをベースにしている。3列シートを装備しており、7人乗車が可能な車種である。 メルセデス・ベンツでは、この車種を「ファーストクラスSUV」と銘打っている。

2013年4月 「GL 550 4MATIC」「GL63 AMG」が日本で発売開始となる。両グレードともガソリンエンジン搭載。左ハンドル仕様のみ。

2015年1月 「GL 350 BlueTEC 4MATIC」を日本市場に追加投入。3.0リッターV型6気筒・BlueTEC（クリーンディーゼル）エンジン搭載。右ハンドル仕様のみ。 GLクラスとしては初の「エコカー減税」（自動車重量税及び自動車取得税が免税）並びに「自動車グリーン税制優遇措置」（翌年度自動車税75%減税）の対象車となった。

2015年のマイナーチェンジ実施と同時に名称を「GLクラス」から「GLSクラス」へと変更した。そのため、GLクラスはこの車種にて終了となっている。